祖籍廣東省順德市，1949年生於南非比勒陀利亞，在香港完成中學課程後負笈美國，在南加州大學電影系獲電影碩士學位。七十年代末返回香港，1978年在徐克導演的《蝶變》中擔任副導演，1979年加入香港電台電視部，執導寫實單元劇《香港香港》(1981)、《臨歧》中梁朝偉主演的《歧途》單元(1983)、《香江歲月》(1985)、《獅子山下》的《小童老同》(1985)與《眼眉跳》(1987)單元等。

1988年，他以紀錄片手法導演首部劇情電影《童黨》，刻劃邊緣青少年的真實面貌，成為香港電影新浪潮重要作品之一，也奠定其寫實、反映民情民風、關注社會問題的特色和個人風格。隨後，導演電影《廟街皇后》(1990)與《拳王》(1991)，延續他對社會問題的關切，其中劉玉翠以《廟街皇后》獲第10屆香港電影金像獎最佳女配角獎和最佳新人獎。

1991年開拍以貪污探長呂樂為原型的《五億探長雷洛傳(雷老虎)》和《五億探長雷洛傳II之父子情仇》，兩片累計5,300萬港元票房，並獲第11屆香港電影金像獎最佳電影等8 項提名，關海山得到最佳男配角獎。次年又拍了另一探長藍剛事跡的《藍江傳之反黑組風雲》。

其後十年劉國昌陷入低潮，導演的五部電影口碑和票房都不理想。2000年後開拓廣告導演工作，2005年拍攝港台外判計劃《十封信》之《信是寓言》，直到2006年導演《我要成名》，才重現他的功力。影片刻劃一個不得意的電影演員的辛酸，其實也反映了劉國昌十年沉寂到重拾自信的歷程。電影不單令劉青雲奪得第26屆香港電影金像獎最佳男主角獎，也讓劉國昌再度活躍影壇。2007年劉國昌拍成另一部邊緣少年題材的電影《圍。城》，又拍攝了影射台灣「三．一九選舉槍擊案」的《彈．道》。

2008年與新進電影人雲翔合作導演冷門題材的另類電影《無野之城》，打造出首個香港棒球員的故事，也牽涉同性戀情節。2010年的《安非他命》(劉國昌擔任執行導演)則透過毒禍赤裸裸地演繹新世代對人生的迷茫與失落。

2009年劉國昌拍了杜琪峯監製、由《PTU》衍生的電影電視系列《機動部隊》中的兩集《絕路》和《伙伴》，拍出原作的風格和水準。

2010年在台灣拍攝《實習大明星》，開拓青春歌舞片新格局，2011年在中國內地拍攝《決戰百貨門》。