鄭則士，1951年5月22日在廣東汕頭出生，幼年時跟隨父母移居香港，在天台木屋長大。因為家境清貧，他中學未畢業就到珠寶店做學徒。但他從小就想做演員，於1973年入讀長弓影業公司第一期演員訓練班，但祇演些小角色。1976年參加無綫電視《聲寶片場》節目獲得冠軍而簽約為演員，但當了幾年配角才在《四眼神探》(1979) 首次出任主角，其他戲份較重的亦祇有《流氓皇帝》(1981)、《二人三足》(1981)。他覺得電視難展所長，逐步全身參與電影演出。

他在《阿燦當差》(1981)和《摩登雜差》(1982)與廖偉雄合演鬥氣肥瘦警探，開始嶄露頭角。其後他希望擺脫喜劇形像，在他兼任出品人與編劇的《叔侄‧縮窒》(1983)，在喜劇橋段加入倫理親情。身兼編導演的溫情倫理悲喜劇《失婚老豆》(1984)演的住家男人活靈活現，獲得香港電影金像獎最佳男主角提名。翌年以自編自導自演的《何必有我？》中演的弱智人士肥貓獲得香港電影金像獎最佳男主角獎，又獲得評審團特別獎。1988年他製、導、演了《何必有我？》續集《肥貓流浪記》，重演肥貓一角。他在1990年導演的賀歲片《富貴兵團》，票房收入一千七百多萬元。此後他專心在影視片中演出，戲路也越來越多樣化，他以《跛豪》(1991)的毒梟與《重案組》(1993)的貪污警探兩度獲得香港電影金像獎最佳男配角獎提名，又以《三個受傷的警察》(1996)中演的老差骨再度獲得香港電影金像獎最佳男主角獎。

他的肥貓形像不祇在亞洲電視劇集《肥貓正傳》(1997) 與續集《肥貓正傳II》(1999)中延續，還在內地電視劇《肥貓尋親記》(2002)與《肥貓尋親記續集明天會更好》(2005) 發揚光大。